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乳腺癌內分泌治療耐藥後怎麼辦？依侖司群獲批上巿，帶來口服新選擇

2026年6月17日，甲苯磺酸依侖司群片Imlunestrant（商品名：擇敘®，英文商品名：Inluriyo®）在中國獲批上巿，為既往接受過內分泌治療的ER陽性、HER2陰性、ESR1突變局部晚期或轉移性乳腺癌患者帶來新的治療選擇。

依侖司群由禮來公司研發，是一種新型口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。目前，依侖司群已登陸深圳新風和睦家醫院，進一步豐富了醫院乳腺癌相關治療藥物儲備。

ER陽性乳腺癌：內分泌治療是基礎，但耐藥仍是重要挑戰

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中ER陽性乳腺癌約佔全部乳腺癌的70%—75%，是乳腺癌中最常見的分子亞型。

對於ER陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者，內分泌治療一直是重要的基礎治療策略。通過抑制雌激素生成、阻斷雌激素受體信號或降解雌激素受體，內分泌治療可以延緩腫瘤生長，並幫助患者盡可能推遲化療。

但在臨床實踐中，內分泌耐藥是不可回避的問題。約30%—50%的ER陽性晚期乳腺癌患者會出現內分泌治療耐藥，一旦疾病在內分泌治療期間或治療後進展，後續治療選擇就需要重新評估。

內分泌耐藥涉及多種機制，包括：

● ESR1突變

● PI3K/AKT/mTOR通路異常激活

● 細胞週期信號通路異常

● FGFR1擴增

● 腫瘤微環境變化等

其中，ESR1突變是近年來乳腺癌精準治療中非常重要的耐藥機制之一。

ESR1突變：內分泌治療後的獲得性耐藥機制

ESR1基因編碼雌激素受體α（ERα）。在正常情況下，ER需要與雌激素結合後，才會激活下游基因轉錄，推動細胞增殖。

但當ESR1發生突變後，雌激素受體可能在沒有雌激素參與的情況下仍保持活化狀態，持續驅動腫瘤細胞生長。這意味著，即使通過芳香化酶抑制劑降低雌激素水平，腫瘤仍可能依靠突變型ER繼續進展。

ESR1突變具有典型的「獲得性」特點：

● 在原發、未經內分泌治療的ER陽性晚期乳腺癌中，ESR1突變率通常低於1%

● 在接受芳香化酶抑制劑治療並出現耐藥的轉移性乳腺癌中，ESR1突變率可升高至約20%—40%

● 隨著治療線數增加，ESR1突變檢出率還可能進一步升高

真實世界研究顯示，在HR陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者中，一線治療時ESR1突變檢出率約為10.4%，二線治療時可升高至37.6%。

這也提示：對於ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，在內分泌治療進展後進行ESR1突變檢測，具有重要臨床意義。

為什麼ESR1突變值得重視？

ESR1突變不僅是內分泌治療耐藥的重要原因，也與患者預後不良相關。

一項回顧性研究顯示，在AI一線治療失敗的HR陽性轉移性乳腺癌患者中，ESR1突變患者的中位總生存期為15.5個月，而ESR1野生型患者為23.8個月。也就是說，ESR1突變患者的中位總生存期較野生型患者縮短約8.3個月。

這意味著，ESR1突變不是一個「可有可無」的檢測結果，而是可能影響後續治療策略的重要生物標誌物。

目前，國內外多個指南均已建議：ER陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者在接受內分泌治療聯合或不聯合CDK4/6抑制劑後出現疾病復發或進展時，應進行ESR1突變檢測；如果初次檢測未發現突變，也可在後續疾病進展時再次檢測。

什麼是依侖司群？

依侖司群是一種新型口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。

與傳統內分泌治療不同，SERD的核心作用不僅是阻斷雌激素受體信號，還可以促進雌激素受體降解，從而更持續地抑制ER驅動的腫瘤細胞增殖。

依侖司群可結合雌激素受體α（ERα），並降解ERα，從而抑制ER陽性乳腺癌細胞中的雌激素受體依賴性基因轉錄和細胞增殖。依侖司群在體外和體內ER陽性乳腺癌模型，包括發生ESR1突變的模型中，均表現出抗腫瘤活性。

圖片來源：禮來醫學網-擇敘® （甲苯磺酸依侖司群片）

簡單來說，依侖司群的作用可以理解為：

● 針對ER這一核心驅動通路

● 對ESR1突變型ER仍保持治療活性

● 通過拮抗和降解ER，持續抑制下游信號轉錄

● 以口服方式給藥，為患者提供更便利的治療形式

目前獲批適應症是什麼？

根據中國獲批說明書，依侖司群適用於既往接受過內分泌治療的ER陽性、HER2陰性、ESR1突變局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。

具體包括兩種治療方式：

● 依侖司群單藥治療

● 依侖司群聯合阿貝西利治療

需要特別注意的是，依侖司群用於治療前，必須經過檢測確認患者存在ESR1突變。也就是說，ESR1突變檢測是判斷患者是否適合接受依侖司群治療的重要前提。

對於絕經前或圍絕經期女性以及男性患者，治療時還應根據臨床實踐標準同時接受促性腺激素釋放激素激動劑治療。

臨床數據：EMBER-3研究支持依侖司群獲批

依侖司群獲批的關鍵臨床證據來自全球III期EMBER-3研究。

EMBER-3是一項隨機、開放標籤、多中心III期研究，納入既往接受過內分泌治療的ER陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。研究比較了依侖司群單藥、研究者選擇的標準內分泌治療，以及依侖司群聯合阿貝西利的療效和安全性。

研究共納入874例患者，按1:1:1隨機分配至三組：

● 依侖司群400 mg每日一次口服

● 標準內分泌治療，包括氟維司群或依西美坦

● 依侖司群400 mg每日一次口服聯合阿貝西利

研究主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），關鍵次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）及安全性等。

單藥治療：ESR1突變患者OS顯著改善

在ESR1突變患者中，與標準內分泌治療相比，依侖司群單藥顯著延長總生存期（OS）。

研究結果顯示：

● 中位PFS：5.5個月 vs 3.8個月

● 中位OS：34.5個月 vs 23.1個月

● 疾病進展或死亡風險降低約38%

聯合阿貝西利：PFS進一步延長，ORR提升

在ESR1突變患者中，依侖司群聯合阿貝西利較依侖司群單藥進一步延長無進展生存期。

研究結果顯示：

● 中位PFS：11.1個月 vs 5.5個月

● 疾病進展或死亡風險降低約51%

● 風險比（HR）：0.49

● 客觀緩解率（ORR）：35.2% vs 14.9%

也就是說，在ESR1突變人群中，依侖司群聯合阿貝西利將中位PFS延長至約11個月，較依侖司群單藥接近翻倍，並觀察到更高的腫瘤緩解率。

從治療策略上看，這一組合為既往接受過內分泌治療後進展的患者提供了「新型口服SERD + CDK4/6抑制劑」的全口服治療選擇，也為希望延緩化療、繼續以內分泌為基礎治療的患者提供了新的可能。

為什麼「全口服」值得關注？

在ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌治療中，很多患者需要長期治療和持續隨訪。治療方式是否便利，會影響患者依從性、治療體驗和生活質量。

傳統SERD代表藥物氟維司群需要肌肉注射給藥。依侖司群作為口服SERD，可每日口服使用；聯合阿貝西利時，也可以形成全口服治療方案。

對於需要長期治療管理的晚期乳腺癌患者而言，全口服方案具有一定便利性：

● 用藥方式更靈活

● 減少注射相關不適

● 便於長期治療管理

● 有助於維持患者日常生活節奏

當然，口服並不意味著可以自行用藥或自行調整劑量。依侖司群為處方抗腫瘤藥物，需要由腫瘤專科醫生評估後使用，並在治療過程中定期監測療效和安全性。

安全性如何？

在EMBER-3研究中，依侖司群單藥總體安全性良好，多數不良反應為低級別,單藥和聯合組治療相關AE導致停藥發生率分別為 2% 和 5% 。依侖司群單藥最常見的不良反應包括ALT升高、AST升高、關節和骨骼肌肉疼痛、疲勞、腹瀉、噁心、甘油三酯升高和背痛等。≥3級不良反應發生率較低，導致停藥或劑量降低的情況也較少。

依侖司群聯合阿貝西利時，安全性特徵整體與已知的阿貝西利安全譜一致。常見不良反應包括腹瀉、噁心、疲勞、感染、食慾減退，以及中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、血紅蛋白降低、血小板計數降低等實驗室檢查異常。研究中也觀察到少數靜脈血栓栓塞事件和間質性肺疾病/肺部炎症事件。

因此，依侖司群並不是「口服就簡單」的普通藥物。治療前需要評估ESR1突變狀態、既往治療史、肝腎功能、合併用藥及整體身體狀況；治療期間需要監測肝功能、血脂、血常規、胃腸道反應和感染風險等。尤其在聯合阿貝西利時，應重點關注腹瀉、骨髓抑制、感染風險及肺部症狀，並由醫療團隊根據不良反應程度進行支持治療、暫停給藥或劑量調整。